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Text File  |  1996-03-04  |  2KB  |  39 lines
  1.        Document 0844
  2.  DOCN  M9640844
  3.  TI    HIV-1 reverse transcriptase resistance to nonnucleoside inhibitors.
  4.  DT    9604
  5.  AU    Spence RA; Anderson KS; Johnson KA; Department of Biochemistry and
  6.        Molecular Biology, Pennsylvania; State University, University Park
  7.        16802, USA.
  8.  SO    Biochemistry. 1996 Jan 23;35(3):1054-63. Unique Identifier : AIDSLINE
  9.        MED/96146442
  10.  AB    The parameters governing the polymerization mechanism of reverse
  11.        transcriptase containing the tyrosine to cysteine mutation at position
  12.        181 (Y181C) were determined using pre-steady-state techniques. The
  13.        pathway for single nucleotide incorporation catalyzed by Y181C is
  14.        similar to that determined for wild-type RT where a rate-limiting
  15.        conformational change precedes fast chemistry and is followed by slow
  16.        steady-state release of the primer/template. The Y181C mutant enzyme
  17.        binds a 25/45-mer duplex DNA tightly with a Kd of 11 nM. However, the
  18.        Y181C mutation weakens the nucleotide affinity 2-3-fold relative to the
  19.        wild-type complex. We also determined the parameters governing the
  20.        mechanism of nonnucleoside inhibitor resistance with Y181C. The Kd value
  21.        of Nevirapine with the mutant E.DNA complex increased approximately
  22.        500-fold. The decreased affinity of Nevirapine for the mutant enzyme is
  23.        a consequence of a faster inhibitor dissociation rate from the enzyme
  24.        complex of Y181C relative to that of the wild-type. The E.DNA complex of
  25.        Y181C may be saturated with Nevirapine, and the I.E.DNA complex is
  26.        capable of a maximum incorporation rate of 0.1 s-1 (a 10-fold faster
  27.        rate than that of the wild-type I.E.DNA complex). The overall two-step
  28.        binding of nucleotide to Y181C in the presence of Nevirapine remains
  29.        unaffected.
  30.  DE    Antiviral Agents/*METABOLISM  Binding Sites  Deoxyadenine
  31.        Nucleotides/METABOLISM  Drug Resistance  DNA/METABOLISM
  32.        Pyridines/*METABOLISM  Reverse Transcriptase Inhibitors/*METABOLISM
  33.        RNA-Directed DNA Polymerase/*METABOLISM  Support, U.S. Gov't, P.H.S.
  34.        JOURNAL ARTICLE
  35.  
  36.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  37.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  38.  
  39.